Đột quỵ là một hội chứng không đồng nhất, và việc xác định các yếu tố nguy cơ và phương pháp điều trị phụ thuộc vào cơ chế bệnh sinh cụ thể của đột quỵ. Các yếu tố nguy cơ gây đột quỵ có thể được phân loại thành có thể thay đổi và không thể thay đổi. Tuổi tác, giới tính và chủng tộc/dân tộc là các yếu tố nguy cơ không thể thay đổi đối với cả đột quỵ do thiếu máu cục bộ và xuất huyết, trong khi tăng huyết áp, hút thuốc, chế độ ăn uống và ít vận động là một số yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được. Các yếu tố nguy cơ và tác nhân gây đột quỵ được mô tả gần đây bao gồm các rối loạn viêm, nhiễm trùng, ô nhiễm và rối loạn tâm nhĩ tim không liên quan đến rung nhĩ. Các rối loạn gen đơn lẻ có thể gây ra các rối loạn di truyền hiếm gặp mà đột quỵ là biểu hiện chính. Nghiên cứu gần đây cũng chỉ ra rằng các đa hình gen phổ biến và hiếm gặp có thể ảnh hưởng đến nguy cơ mắc các nguyên nhân phổ biến hơn của đột quỵ, do cả các yếu tố nguy cơ khác và các cơ chế đột quỵ cụ thể, chẳng hạn như rung nhĩ. Các yếu tố di truyền, đặc biệt là những yếu tố có tương tác với môi trường, có thể có thể thay đổi được nhiều hơn so với trước đây.

Yếu tố nguy cơ di truyền gây đột quỵ

Các yếu tố di truyền góp phần vào nguy cơ đột quỵ, mặc dù việc phân tích nguy cơ do đột biến gen và do tiếp xúc chung trong gia đình vẫn còn nhiều thách thức. Nhiệm vụ này trở nên phức tạp do tính không đồng nhất của đột quỵ, vô số các yếu tố nguy cơ thông thường gây ra đột quỵ và sự thay đổi giữa các quần thể và nghiên cứu. Tuy nhiên, sự thay đổi về gen có thể góp phần vào nguy cơ đột quỵ thông qua một số cơ chế tiềm ẩn. 

Đầu tiên, các rối loạn gen đơn lẻ hiếm gặp cụ thể có thể góp phần vào các hội chứng gia đình riêng lẻ mà đột quỵ là biểu hiện chính hoặc duy nhất (ví dụ: bệnh động mạch não trội nhiễm sắc thể thường với nhồi máu dưới vỏ và bệnh não trắng). 

Thứ hai, các rối loạn gen đơn lẻ có thể gây ra rối loạn đa hệ thống mà đột quỵ chỉ là một biểu hiện (ví dụ: thiếu máu hồng cầu hình liềm).

Thứ ba, một số biến thể phổ biến của đa hình gen có liên quan đến nguy cơ đột quỵ, mặc dù sự đóng góp riêng lẻ của các đa hình như vậy được coi là khiêm tốn (ví dụ: các biến thể trong 9p21). 

Thứ tư, các nguyên nhân di truyền của các yếu tố nguy cơ đột quỵ thông thường, chẳng hạn như rung nhĩ, đái tháo đường và tăng huyết áp, cũng không có gì đáng ngạc nhiên khi liên quan đến nguy cơ đột quỵ. Bằng chứng mới nổi cho thấy các nghiên cứu di truyền có thể giúp phân biệt các phân nhóm đột quỵ và thậm chí góp phần vào việc quản lý bệnh nhân. Ví dụ, có mối liên hệ giữa các biến thể gen gây ra nguy cơ rung nhĩ và đột quỵ do thiếu máu cục bộ tăng lên. Điều này làm dấy lên khả năng các xét nghiệm di truyền có thể giúp chẩn đoán đột quỵ có khả năng là do rung nhĩ.

Hiện nay, di truyền thường được coi là một yếu tố nguy cơ không thể thay đổi, mặc dù liệu pháp di truyền có thể thay đổi điều này trong tương lai. Một số yếu tố di truyền thậm chí có thể thay đổi được, nếu không thể chữa khỏi; ví dụ, những người bị thiếu máu hồng cầu hình liềm có thể được điều trị bằng cách truyền máu thay thế để giảm nguy cơ đột quỵ. Các yếu tố di truyền cũng có thể thay đổi được vì các yếu tố môi trường cũng có thể tương tác với các đột biến di truyền (tức là tương tác gen-môi trường); do đó, những người có khuynh hướng mắc bệnh tiểu đường hoặc tăng huyết áp có thể thực hiện các thay đổi về chế độ ăn uống và lối sống khác để giảm nguy cơ mắc bệnh.

Tính di truyền của đột quỵ

Ước tính gần đây về tính di truyền sử dụng dữ liệu trên toàn bộ hệ gen cho thấy tính di truyền tương tự đối với bệnh tắc mạch tim (32,6%) và bệnh mạch máu lớn (40,3%) nhưng thấp hơn đối với bệnh mạch máu nhỏ (16,1%). Tiền sử gia đình bị đột quỵ làm tăng nguy cơ đột quỵ lên 30%. Trẻ sinh đôi cùng trứng có nguy cơ đột quỵ cao gấp 1,65 lần so với trẻ sinh đôi khác trứng. Tuổi, giới tính và phân nhóm đột quỵ ảnh hưởng thêm đến tính di truyền của đột quỵ. Bệnh nhân trẻ tuổi có nhiều khả năng có họ hàng cấp độ một bị đột quỵ, và phụ nữ bị đột quỵ có nhiều khả năng có tiền sử cha mẹ bị đột quỵ hơn nam giới. Tuy nhiên, các biện pháp chụp cộng hưởng từ đối với bệnh thiếu máu cục bộ mạch máu nhỏ có tỷ lệ phù hợp là 0,61 đối với trẻ sinh đôi cùng trứng và 0,38 đối với trẻ sinh đôi khác trứng, cho thấy nguy cơ di truyền đối với đột quỵ do thiếu máu cục bộ mạch máu nhỏ.

Rối loạn gen đơn lẻ với đột quỵ là biểu hiện chính

Bệnh động mạch não di truyền trội nhiễm sắc thể thường với nhồi máu dưới vỏ não và bệnh não trắng là bệnh mạch máu nhỏ ảnh hưởng đến da và não, mặc dù biểu hiện lâm sàng của bệnh chỉ giới hạn ở hệ thần kinh trung ương. Bệnh lý bao gồm thoái hóa lớp áo giữa của các mạch máu nhỏ và bệnh não trắng tiến triển và nổi bật. Về mặt lâm sàng, bệnh nhân có biểu hiện đau đầu giống như chứng đau nửa đầu, các khiếu nại về tâm thần bao gồm trầm cảm và loạn thần, và đột quỵ tái phát, thường dẫn đến liệt giả hành não và chứng mất trí dưới vỏ não. Các phát hiện hình ảnh đặc trưng bao gồm các tổn thương chất trắng ở bao ngoài và cực thái dương trước; các phát hiện hình ảnh thường có thể phân biệt được với các phát hiện của những thay đổi chất trắng điển hình hơn liên quan đến tăng huyết áp và lão hóa.

Bệnh động mạch não trội nhiễm sắc thể thường với nhồi máu dưới vỏ não và bệnh não trắng có liên quan đến đột biến gen Notch3, nằm trên nhiễm sắc thể 19q12. Hầu hết trong số này là đột biến vô nghĩa làm thay đổi số lượng gốc cysteine ​​được biểu hiện trong miền thụ thể ngoại bào. Mặc dù Notch3 được biểu hiện rộng rãi trong cơ thể và đóng vai trò quan trọng trong quá trình phát triển, bệnh động mạch não trội nhiễm sắc thể thường với nhồi máu dưới vỏ não và bệnh não trắng chỉ ảnh hưởng đến hệ thần kinh về mặt lâm sàng, vì những lý do chưa rõ. Mặc dù các thụ thể khiếm khuyết thường không can thiệp vào tín hiệu kiểu hình, nhưng chúng đã được chứng minh là tích tụ trong màng đáy của các động mạch nhỏ. Sinh thiết da cho thấy vật liệu thẩm thấu dạng hạt có thể là đặc trưng cho chẩn đoán, đôi khi phát hiện bệnh ở những bệnh nhân có phát hiện tương đối nhỏ trên các nghiên cứu hình ảnh và kết quả xét nghiệm di truyền âm tính đối với các đột biến phổ biến nhất.

Các rối loạn gen đơn hiếm gặp khác gây ra đột quỵ bao gồm bệnh động mạch não lặn nhiễm sắc thể thường với nhồi máu dưới vỏ não và bệnh não trắng, do đột biến ở gen HtrA serine peptidase-1; hội chứng động mạch quanh co, do đột biến ở gen SLC2A10 mã hóa chất vận chuyển glucose, GLUT10; và bệnh mạch máu não do lắng đọng amyloid gia đình, do đột biến ảnh hưởng đến cystatin C.

Rối loạn đa hệ thống gen đơn với đột quỵ là biểu hiện quan trọng

Biến chứng mạch máu não được nhận biết rõ trong bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm và là kết quả của các tế bào hồng cầu trùng hợp ở độ căng oxy thấp, dẫn đến tắc mạch nhỏ và bệnh động mạch liên quan đến bệnh hồng cầu hình liềm (hội chứng moyamoya). Bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm được thấy ở khoảng 6% trẻ em bị đột quỵ, nhưng 25% những người bị thiếu máu hồng cầu hình liềm sẽ bị đột quỵ ở độ tuổi 45; tỷ lệ mắc đột quỵ do thiếu máu cục bộ cao nhất là từ 2 đến 5 năm. Nếu không được điều trị, nguy cơ đột quỵ tái phát cao tới 90%. Nhồi máu não thầm lặng nhiều lần có thể phổ biến hơn nhồi máu não lâm sàng và chúng có thể làm suy yếu quá trình xử lý nhận thức và thành tích học tập.

Hội chứng bệnh não ty thể, nhiễm toan lactic và các cơn giống đột quỵ là một rối loạn ty thể do đột biến trong DNA ty thể, dẫn đến suy chuỗi hô hấp và giảm sản xuất năng lượng. Khiếm khuyết di truyền được báo cáo phổ biến nhất là sự thay thế A3243G trong gen tRNA, xuất hiện ở 80% các trường hợp. Sự suy giảm sản xuất năng lượng dẫn đến rối loạn chức năng và tổn thương mô não do nguyên nhân chuyển hóa thay vì do quá trình mạch máu tắc nghẽn; do đó, các tổn thương não thấy trong hội chứng bệnh não ty thể, nhiễm toan lactic và các cơn giống đột quỵ thường không tuân theo các vùng mạch máu cổ điển. Bệnh nhân biểu hiện các cơn bệnh não và rối loạn chức năng thần kinh khu trú và cũng có thể bị đau nửa đầu, buồn nôn và nôn. Các cơn có thể do sốt gây ra, làm tăng nhu cầu chuyển hóa. Nhiều hệ thống cơ quan có thể bị ảnh hưởng, dẫn đến vóc dáng thấp bé, mất thính lực, chậm phát triển, đái tháo đường và các vấn đề khác. Có sự không đồng nhất đáng kể trong kiểu hình của các thành viên trong gia đình, do dị hợp tử hoặc biểu hiện thay đổi của DNA ty thể đột biến trong các mô khác nhau. Rối loạn di truyền của collagen cũng có thể ảnh hưởng đến nhiều mô, bao gồm cả mạch máu não. Phổ rối loạn Ehlers–Danlos đại diện cho một nhóm các rối loạn di truyền được đặc trưng bởi các bất thường của mô liên kết và tính dễ vỡ của mạch máu. Đáng lo ngại nhất là loại Ehlers–Danlos 4, có liên quan đến phình động mạch, phình động mạch não và đột quỵ. Tuy nhiên, bệnh nhân cũng có thể gặp các biến chứng ở các cơ quan khác, bao gồm vỡ tử cung trong khi mang thai. 

Gen liên quan đến đột quỵ thiếu máu cục bộ phổ biến và các yếu tố nguy cơ đột quỵ

Có bằng chứng mới nổi cho thấy yếu tố di truyền góp phần vào nguy cơ đột quỵ thiếu máu cục bộ phổ biến. Một số biến thể di truyền đã được xác định, mặc dù mức độ tác động của từng biến thể được coi là nhỏ. Các đột biến di truyền ở các gen liên quan đến đông máu đã được nghiên cứu rộng rãi. 

Các biến thể di truyền đặc hiệu phân nhóm khác đã được xác định. Các nhà nghiên cứu người Iceland lần đầu tiên báo cáo mối liên quan giữa các biến thể di truyền gây ra nguy cơ rung nhĩ và đột quỵ do thiếu máu cục bộ tăng lên, đặc biệt là những biến thể được cho là do tắc mạch tim. Điều thú vị là cũng có một mối liên quan đáng kể trong các sự kiện được phân loại là không do tim, có lẽ là do chẩn đoán rung không đầy đủ. Trong một phân tích hợp tác tiếp theo giữa MetaStock và một số nhóm khác, gen PITX2 và ZFHX3 cũng có liên quan đến đột quỵ do tắc mạch tim, và gen DAC9 và locus 9p21 có liên quan đến đột quỵ mạch máu lớn. 

Những năm gần đây đã chứng kiến ​​những bước tiến vượt bậc trong việc hiểu biết của chúng ta về các yếu tố nguy cơ và phòng ngừa đột quỵ. Nghiên cứu về các yếu tố nguy cơ đột quỵ ngày càng đề cập đến các phân nhóm đột quỵ không đồng nhất, bao gồm không chỉ đột quỵ do xuất huyết so với đột quỵ do thiếu máu cục bộ mà còn cả một số phân nhóm nguyên nhân gây đột quỵ. Các phân tích di truyền đặc biệt được hưởng lợi từ việc nhấn mạnh vào các loại đột quỵ cụ thể. Các đột biến ở các gen cụ thể hiện đã được liên kết với và sao chép trong các phân nhóm đột quỵ do mạch máu lớn, tắc mạch tim và mạch máu nhỏ. Các nghiên cứu di truyền cũng gợi ý những hướng đi mới để theo đuổi trong việc tìm ra cơ chế sinh bệnh đột quỵ. 

BS. Phạm Thị Hồng Vân (Thọ Xuân Đường)